来源： 科技日报 

卢力媛 王春

我国科学家在破解大脑奥秘的征程上迈出了新步伐。近日，由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心等30多家科研机构共同完成的10项脑图谱研究成果，以专题论文集形式发表于《细胞》等国际期刊。怎样绘制高精度“大脑地图”？大脑中信息如何传输？脑疾病精准诊疗的新突破口在哪儿？本报推出特别策划，解读研究亮点，以飨读者。

绘制精细人脑图谱一直是科学界的终极目标之一。然而，哺乳动物大脑的复杂性超乎想象，人脑就像浩瀚的宇宙，包含近1000亿个神经元和超过100万亿个神经联接。人脑高度的多样性、动态演化特性和物种差异，是科学与医学界最大的谜团与挑战之一。

为探索“大脑宇宙”奥秘，我国科学家提出了“全脑介观神经联接图谱”大科学计划，将绘制非人灵长类动物和人脑全脑有细胞分辨度的介观图谱作为主要目标。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（以下简称“脑智卓越中心”）副主任孙衍刚告诉科技日报记者：“为达成这一目标，我们建立了有组织的研究团队，开展‘大兵团’作战。”

7月10日，中国脑图谱研究团队亮出战绩：由脑智卓越中心等国内外30多家科研机构组成的超300人团队共同完成的10项脑图谱研究成果，以脑图谱专题论文集形式发表于《细胞》《神经元》等国际期刊。系列成果深入解析了大脑细胞类型多样性、联接规律、发育进化规律及脑疾病分子机制，实现了从啮齿类到灵长类单细胞分辨率的介观图谱绘制的跨越，进一步巩固了我国在介观脑图谱领域的国际影响力。

挑战：打开人体最后一个“黑匣子”

大脑是人类身体上最后一个“黑匣子”，科学家们通过绘制高精度的“大脑地图”——脑图谱，能够精确定位神经细胞、解析神经网络联接规律，从而为理解脑功能机制、攻克脑疾病及研究类脑智能提供重要支撑。

“脑图谱研究内容包括鉴定各种细胞类型、绘制各类细胞如何在脑内分布，以及细胞之间神经联接网络的结构，这是脑科学领域重要的前沿问题。”脑智卓越中心学术主任、中国科学院院士蒲慕明介绍。

中国脑图谱研究团队运用华大生命科学研究院自主研发的单细胞测序平台，首次绘制龟、斑胸草雀、鸽、小鼠、猕猴五大羊膜动物130万个脑细胞的高精度演化图谱。这项跨越3.2亿年脑进化史的研究发现了关键基因的演化，而这些基因造成了不同物种脑细胞类型的差异。

此外，中国脑图谱研究团队在世界上首次绘制了可能与意识相关的关键脑区——屏状核的全脑介观联接图谱。“屏状核是人类大脑深处一个薄如纸片的神秘结构，图谱结果支持了诺贝尔奖得主弗朗西斯·克里克的猜想：屏状核可能是意识产生的关键核团，它像大脑的‘总指挥’，联接几乎所有脑区。”该成果论文作者、脑智卓越中心研究员沈志明介绍。

脑疾病的精准诊疗一直是医学领域的重大挑战。阿尔茨海默症（AD）的早期诊断及鉴别诊断如何做到更加精准？浙江大学医学院附属第一医院教授章京和中国科学院院士、浙江大学医学院教授段树民团队在全球首次成功绘制了正常人及AD患者海马体的单细胞分辨率的空间转录组图谱，填补该领域的研究空白。有了这张“大脑地图”，科学界对AD相关分子机制的研究就可以按图索骥了。

记者注意到，本次发布的成果还包括灵长类动物大脑神经细胞特异性标记、调控和观察工具集等脑图谱研究的关键技术。基于这些靶向分子遗传工具，科学家们可以在灵长类动物模型中通过腺相关病毒（AAV）载体将功能蛋白精准递送到特定细胞中，有望实现对脑疾病的精准靶向治疗，这个过程就像修理“大脑工厂”坏掉的某个零件。“灵长类细胞特异性靶向工具的开发不仅为我们理解大脑的奥秘提供了强大工具，也为脑疾病的治疗、类脑智能的发展带来了新的突破口。”脑智卓越中心研究员刘真说。

据介绍，围绕脑图谱这一核心领域，中国脑图谱研究团队建立起“环路解析—进化解密—疾病解码”研究体系。在孙衍刚看来，这是与以往单点突破成果最大的不同，有望推动脑图谱研究实现从“结构到功能”质的跨越，为深入解密大脑提供全新视角与关键手段。

突破：实现从啮齿类到灵长类研究的跨越

此次发布的10项成果，覆盖了爬行类、鸟类、啮齿类、非人灵长类和人类等关键物种，整合了这些关键物种的转录组、联接组等多模态数据，进一步扩充了国际脑图谱在跨物种比较和时空动态解析方面的内涵。

“我认为最大的进步是我们将联接图谱研究从小鼠推向非人灵长类，即猕猴研究阶段。”孙衍刚说，本次集中发布的10项成果中有两篇重要文章描述灵长类动物大脑结构。非人灵长类动物的大脑与人类大脑的结构最接近，在研究人脑之前，以非人灵长类动物为模型研究其脑图谱意义重大。

猕猴前额叶皮层单细胞分辨率全脑联接图谱的全球首次绘制，是实现这一重大跨越的成果之一。

该成果论文共同第一作者、脑智卓越中心严军研究组副研究员苟凌峰介绍，前额叶作为大脑的“司令部”，掌管着记忆、行为控制等高级认知功能。“此前，我们组已经在国际上首先完成了啮齿类动物大规模前额叶皮层的全脑联接图谱，但要理解‘人何以为人’‘我们为什么有意识’等问题，研究就需要实现从比较低等的小鼠到高等的灵长类的跨越。”

为了绘制猕猴前额叶的联接图谱，研究团队在猕猴的前额叶里，重构了2000多个单神经元的全脑投射，发现了一系列非常重要、有趣的成果。“猕猴前额叶皮层的神经联接模式比小鼠的精简高效多了。”苟凌峰形象地比喻道，灵长类的大脑，像人员多但分工明确的大公司；而小鼠大脑，像人员少需员工身兼多职的小公司。这颠覆了“物种越高等，神经元越复杂”的传统认知。

猕猴前额叶皮层神经元全脑投射图谱的成功绘制，让人们得以看清大脑中信息传输的“精密线路图”。美国麻省理工学院麦戈文脑科学研究所所长罗伯特·戴西蒙评价，“这一灵长类动物前额叶皮层及其联接的新‘线路图’，对于推动我们对健康和疾病状态下认知功能的理解极为必要。”

合作：共绘高质量大脑“世界地图”

《科学》杂志在创刊125周年时提出了125个重大科学问题，其中，有18个属于脑科学领域。近年来，欧美国家纷纷推出以脑图谱研究为核心内容的脑科学计划，我国科学家也正在推进“全脑介观神经联接图谱”大科学计划。按照这一计划，我国力争在2025年完成小鼠、2035年完成猕猴的全脑介观神经联接图谱绘制。

如果把人脑的每个区域比作一个地区，那么绘制人脑图谱就相当于绘制一张大脑“世界地图”。在孙衍刚看来，此次成果的集中发布是绘制这张大脑“世界地图”的起点。

要绘制一张真正高质量的“大脑地图”，是一项非常重大的科学工程。孙衍刚说，灵长类脑图谱研究具有工程浩大、周期长、数据量惊人等特点，要持续深化全球科技合作，共同向破解灵长类介观脑图谱的更高目标发起冲击。

在此次发布的成果中，猕猴屏状核的单细胞空间转录组图谱汇集国内外8个研究机构的92位科研人员，整合法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所、华大生命科学研究院、腾讯生命科学实验室等的核心资源。“在屏状核联接组研究中，法方提供了猕猴部分脑区的重要联接组数据。”沈志明说。

据了解，脑智卓越中心等国内机构正牵头，与全球顶尖科研机构及科学家开展深度合作，共同筹建“国际灵长类介观脑图谱联盟”。中国科学家也将联合全球脑图谱领域科学家，持续推进“全脑介观神经联接图谱”大科学计划，同时建立全球开放共享的脑图谱数据库。孙衍刚说，研究团队已发布了首个猕猴单细胞精度脑投射图谱数据库，为全球共享脑图谱研究数据建立了一个平台，也为灵长类动物与人类脑功能的研究提供了基础。

人类大脑的神秘面纱，正在被徐徐揭开。

破译神经信号“摩斯密码”

想要破解大脑的奥秘，困难重重。研究人员通过研究灵长类动物的脑部结构、开发靶向新工具，正逐步破译神经信号“摩斯密码”，构建灵长类“大脑地图”。

人脑屏状核，是一个被称为“大脑指挥中心”的区域，一直是神经科学领域最为神秘和引人关注的研究对象之一。近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（以下简称“脑智卓越中心”）、华大生命科学研究院、法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心、腾讯生命科学实验室等机构联合在国际顶级期刊《细胞》上发表了关于猕猴屏状核的重磅研究成果，首次绘制出迄今为止最为详细和全面的非人灵长类屏状核单细胞空间转录组与全脑联接图谱，为破解意识之谜提供了关键科学依据。

研究团队通过采用最先进的单核RNA测序技术和空间转录组学方法，对227750个猕猴屏状核细胞进行深度分析，成功识别出48种转录组定义的细胞类型。

研究团队发现，猕猴屏状核被组织成4个功能性区域，每个区域都具有独特的细胞类型组成和联接偏好。这种模块化的组织结构为理解屏状核如何协调不同脑区的活动提供了重要线索。更重要的是，团队研究识别出了灵长类特有的细胞亚型，揭示了屏状核在进化过程中的重要扩展和特化。这项研究具有重要社会意义和广阔实践应用前景。脑智卓越中心研究员沈志明说，通过精确调控屏状核的活动，未来研究人员或可实现对大脑整体状态的有效调节，为抑郁症患者调节情绪状态打开新技术途径。

而要向绘制人脑介观图谱的最高目标迈进，还需要进一步开发标记技术和成像技术。

脑智卓越中心研究员刘真说，大脑就像一个庞大而精密的“工厂”，由数百种不同类型的神经细胞和胶质细胞组成，它们如同工厂里的不同“工人”，在信息处理、信号传递、支持保护等方面扮演着独特角色。只有深入研究大脑中各种细胞类型的特性和功能，才能真正理解大脑的复杂功能。

在很长一段时间里，灵长类脑科学研究因为缺乏有效的细胞特异性靶向工具，进展缓慢，就像人手里拿着一把钝斧头，想要精细雕刻却力不从心。开发一种不依赖转基因动物，又能精准靶向灵长类特定细胞类型的技术方法，成为该领域亟待突破的关键难题。

为了解决这一难题，刘真研究团队联合脑智卓越中心研究员孙怡迪团队和临港实验室青年研究员李昊团队，利用灵长类大脑单细胞RNA测序和ATAC测序数据建立了猕猴增强子预测流程，结合体功能筛选与鉴定，找到了与特定细胞类型相关的增强子。增强子是基因组中调控基因表达的“开关”，能在特定细胞类型中启动基因表达。利用这些增强子，科学家们开发了112种腺相关病毒（AAV）载体，这些载体就像“精准导弹”，能够携带荧光标记或功能蛋白，特异性地感染灵长类大脑中的特定细胞类型。例如，它们可以分别精准标记大脑皮层不同层的兴奋性神经元及抑制性神经元的不同亚型，还有胶质细胞等。

这项技术的突破让科学家们在灵长类大脑研究中实现了从“模糊观察”到“精准定位”的跨越。此研究研发的工具集首次系统填补了灵长类神经环路研究中细胞特异性标记技术的空缺，突破了传统转基因模型的依赖限制，为灵长类大脑细胞特异性研究提供了完整且强大的工具库。

脑图谱研究10项成果

◎全球首绘猕猴前额叶皮层单细胞分辨率全脑联接图谱

揭示猕猴前额叶皮层精简高效的神经联接模式，颠覆了“物种越高等，神经元越复杂”的传统认知，助力中国在非人灵长类“大脑宇宙”探索中取得领先地位。

◎揭示生存脑的演化奥秘

揭示跨物种下丘脑神经元多样性产生的分子细胞机制，为理解下丘脑发育、功能、疾病以及演化奠定重要理论基础。

◎绘制小鼠全脑单细胞空间转录组图谱

全球首次整合非编码RNA时空数据，优化脑区划分，揭示发育关键调控因子，为理解大脑功能提供新视角。

◎绘制躯体感觉上行通路的精细“交通地图”

系统性揭示脊髓投射神经元与中枢中继神经元的投射模式及组织联接规律，为理解疼痛、触觉等感知觉神经机制提供全新结构框架基础。

◎全球首绘小鼠周围神经全景式高清图谱

以全球最快的亚细胞级三维成像技术，首次绘制小鼠全身神经联接高清图谱，发现复杂纤维投射路径与特异性器官支配模式，助力中枢—外周调控研究与靶向药物开发。

◎脑图谱赋能脑出血病理机制解析

全球首绘小鼠脑出血后超急性期至恢复期的时空动态分子图谱，揭秘脑出血损伤与修复进程，为精准诊疗和新药开发提供重要参考。

◎多模态解读大脑演化模式

构建目前鸟类和乌龟全脑最精细的单细胞图谱，全球首次通过多组学多维度结合模式系统，揭示爬行类、鸟类与哺乳类大脑细胞类型的保守性与多样性演化规律。

◎全球率先绘制人脑海马单细胞分辨率的空间转录组图谱

推动脑科学关键基准数据库建立，系统解析Aβ微环境变化，揭示潜在新型生物标志物，并搭建起基础研究向临床转化的创新平台。

◎全球率先建立灵长类大脑神经细胞特异性研究工具集

为深入理解灵长类脑结构、脑认知及脑疾病提供了关键技术，标志着灵长类脑科学进入了精准细胞类型研究新阶段。

◎解析意识重要脑区屏状核的基本神经架构

首次系统绘制猕猴屏状核细胞空间分布与全脑联接图谱，证实猕猴屏状核具有整合全脑多模态信息的神经结构基础，这被认为是意识产生的关键。